Loạn sản mức độ cao là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học

Định nghĩa và phân loại

Loạn sản mức độ cao (High-grade dysplasia) là tổn thương tiền ung thư biểu mô với các tế bào biểu mô có bất thường nhân rõ rệt, tỷ lệ phân chia cao và mất phân cực biểu mô. Mức độ nặng của loạn sản được xác định bằng tỷ lệ tế bào loạn sản trên độ dày biểu mô, thường ≥2/3 độ dày biểu mô gọi là loạn sản nặng (CIN 3 trong cổ tử cung, HGD trong thực quản hoặc dạ dày).

Theo hệ thống Bethesda và WHO, loạn sản mức độ cao bao gồm CIN 2 và CIN 3 ở cổ tử cung, HGD ở thực quản (Barrett’s esophagus), và gastric HGD. Các tiêu chí phân loại tập trung vào mức độ xâm nhập của tế bào nhân dị dạng, phân chia qua vạch đáy và thay đổi kiến trúc biểu mô (NCI).

Phân biệt loạn sản mức độ cao đối xứng (confluent) và đa ổ (multifocal) giúp lựa chọn chiến lược điều trị: tổn thương đối xứng thường áp dụng cắt bỏ rộng rãi, trong khi tổn thương đa ổ cần sinh thiết định kỳ theo dõi (JAMA 2017).

Dịch tễ học

Tại các nước phát triển, tỷ lệ loạn sản mức độ cao ở cổ tử cung (CIN 2/3) dao động 1–2% trong nhóm phụ nữ 25–35 tuổi tham gia sàng lọc định kỳ. Ở thực quản Barrett’s, HGD xuất hiện ở 5–10% bệnh nhân Barrett’s esophagus sau 10 năm theo dõi (WHO).

Tỷ lệ HGD dạ dày thay đổi theo vùng địa lý: cao nhất ở Nhật Bản (10–15% bệnh nhân viêm dạ dày mãn tính) nhờ chương trình sàng lọc nội soi thường quy, thấp hơn ở phương Tây (2–5%) do tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori thấp hơn.

• Nhóm tuổi 30–45: cao nhất đối với CIN 2/3.
• Bệnh nhân Barrett’s ≥10 năm: nguy cơ HGD tăng gấp 3–5 lần.
• Người có tiền sử gia đình ung thư biểu mô: tỷ lệ loạn sản cao hơn 1.5–2 lần.

Sinh lý bệnh

Ở cổ tử cung, nhiễm Human Papillomavirus high-risk (HPV 16/18) gây tích hợp DNA virut, biểu hiện oncoprotein E6/E7 ức chế p53 và Rb, dẫn đến rối loạn chu kỳ tế bào, gia tăng phân bào và bất thường nhân. Quá trình này tiến triển từ CIN 1 sang CIN 2/3 khi virus không bị loại bỏ.

Trong Barrett’s esophagus, tổn thương mạn tính do trào ngược dịch vị kích hoạt đáp ứng viêm, gây chuyển sản cột thành ruột, sau đó loạn sản qua trung gian tác nhân oxy hóa và đột biến gen TP53. High-grade dysplasia là giai đoạn chuyển tiếp đến ung thư biểu mô tuyến thực quản.

Ở dạ dày, HGD thường do nhiễm H. pylori mãn tính; viêm mạn và chuyển sản ruột tạo nền tảng cho đột biến APC, KRAS và p53, dẫn đến xáo trộn tín hiệu apoptosis và tăng sinh không kiểm soát.

Yếu tố nguy cơ

Nhiễm HPV high-risk kéo dài >2 năm, nhiều kiểu HPV đồng nhiễm, và hệ miễn dịch suy giảm là yếu tố nguy cơ hàng đầu cho CIN 2/3. Hút thuốc lá làm giảm đáp ứng miễn dịch tại chỗ, tăng tích hợp DNA virut và thúc đẩy loạn sản (NCI HPV).

Ở Barrett’s esophagus, trào ngược dạ dày-thực quản mạn tính không kiểm soát, béo phì, nam giới và độ tuổi >50 tăng nguy cơ HGD. Biến đổi methyl hóa DNA và biểu hiện microRNA đặc hiệu (miR-192, miR-194) có thể tiên lượng tiến triển.

• Viêm mạn tính và chuyển sản: nền tảng cho loạn sản.
• Yếu tố di truyền: biến thể TP53, CDKN2A liên quan tỷ lệ HGD cao hơn.
• Yếu tố lối sống: chế độ ăn ít trái cây, rau; tăng tiêu thụ rượu bia.

Ở dạ dày, tuổi cao và nhiễm H. pylori chủng CagA dương, kết hợp yếu tố dinh dưỡng (nitrosamine) thúc đẩy quá trình từ viêm chuyển sản ruột đến loạn sản mức độ cao.

Tiêu chí chẩn đoán

Chẩn đoán loạn sản mức độ cao dựa trên giải phẫu bệnh: tế bào biểu mô có nhân dị dạng rõ, tăng tỉ lệ nhân/tế bào, nhiễm sắc tăng ái toan và phân chia tế bào ở ≥2/3 độ dày biểu mô. Ở cổ tử cung, CIN 2/3 xác định khi ≥2/3 biểu mô có tế bào loạn sản và lan đến bề mặt biểu mô (JAMA 2017).

Miễn dịch mô học với p16^INK4a dương tính khuếch đại tín hiệu loạn sản, thường phối hợp Ki-67 tăng cho độ nhạy và đặc hiệu chẩn đoán CIN 2/3 đến >95%. Đối với thực quản Barrett’s, HGD khẳng định qua tiêu bản nhuộm H&E và immunohistochemistry p53 hoặc AMACR (+) (NCI Review).

• Giải phẫu bệnh: nhân méo, tăng nhân, mất phân cực, nhân đa nhiễm.
• p16/Ki-67: mô hình hai dấu ấn hỗ trợ chẩn đoán chính xác.
• HPV DNA typing: phát hiện HPV high-risk giúp xác định nguy cơ tiến triển.

Triệu chứng lâm sàng và phát hiện sàng lọc

Loạn sản mức độ cao thường không có triệu chứng đặc hiệu. Phát hiện chủ yếu qua sàng lọc: Pap smear và HPV co-test ở cổ tử cung; nội soi đại tràng ống nhỏ (high-definition endoscopy) kết hợp nhuộm màu acetic hoặc NBI (Narrow Band Imaging) cho thực quản Barrett’s; nội soi dạ dày và sinh thiết có độ phân giải cao cho gastric HGD.

Colposcopy có độ nhạy ~90% khi quan sát vùng biến đổi trắng acetowhite, mạch máu bất thường (punctation, mosaic), thực hiện sinh thiết các điểm bất thường. Trong Barrett’s, endoscopic surveillance mỗi 3–5 năm cho bệnh nhân không có HGD, giảm khoảng 30% nguy cơ tiến triển (WHO).

Vị trí	Sàng lọc	Khoảng cách
Cổ tử cung	Pap + HPV	3–5 năm
Thực quản Barrett’s	HD endoscopy + NBI	3–5 năm
Dạ dày	Nội soi + sinh thiết	1–2 năm

Chiến lược điều trị

Cổ tử cung CIN 2/3: phương pháp ưu tiên là LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure) hoặc khoét chóp bằng dao laser/loop. Tỉ lệ triệt căn >90%, kết hợp theo dõi Pap/HPV mỗi 6 tháng trong 2 năm đầu (ASCCP).

HGD thực quản Barrett’s: endoscopic mucosal resection (EMR) hoặc radiofrequency ablation (RFA) loại bỏ tổn thương bề mặt, tỉ lệ tái phát <15%. Phương pháp này giảm tiến triển thành ung thư xuống <1%/năm so với 7%/năm không điều trị (NCI).

Gastric HGD: endoscopic submucosal dissection (ESD) cho phép cắt rộng bờ lành, tỷ lệ cắt sạch R0 >95%, theo dõi nội soi mỗi 6–12 tháng để phát hiện tái phát hoặc tổn thương mới.

Tiên lượng và theo dõi

Loạn sản mức độ cao không điều trị có nguy cơ 30–50% tiến triển thành ung thư trong 5–10 năm. Điều trị kịp thời giúp nâng tỷ lệ sống còn 5 năm lên >95%. Theo dõi sau điều trị bao gồm Pap/HPV hoặc nội soi định kỳ tùy vị trí tổn thương.

• Cổ tử cung: Pap/HPV mỗi 6 tháng 2 lần, sau đó mỗi năm 5 năm.
• Thực quản Barrett’s: endoscopy + biopsies mỗi 6–12 tháng sau RFA/EMR.
• Dạ dày: nội soi + nhuộm màu đặc biệt mỗi 6–12 tháng trong 2 năm đầu.

Tuân thủ lịch theo dõi quan trọng để phát hiện sớm tái phát hoặc tổn thương mới, giảm nguy cơ tiến triển thành ung thư đe dọa tính mạng.

Ứng dụng công nghệ mới

Sinh học phân tử: xét nghiệm methyl hóa DNA (SEPT9, PAX1) và microRNA (miR-21, miR-192) trong mẫu dịch cổ tử cung hoặc sinh thiết niêm mạc giúp phân tầng nguy cơ và dự báo tiến triển (JAMA 2017).

AI trong phân tích hình ảnh: hệ thống deep learning phát hiện vùng loạn sản trên ảnh colposcopy và nội soi với độ nhạy >95% và đặc hiệu >90%, hỗ trợ bác sĩ giảm thiểu sai sót và thời gian đọc kết quả (Nat Sci Rep 2020).

Endomicroscopy và OCT nội soi cho phép quan sát vi cấu trúc in vivo, xác định tế bào bất thường tức thì và định vị sinh thiết chính xác.

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute. “High-Grade Cervical Dysplasia,” 2021. (Link)
2. World Health Organization. “Guidelines for Screening of Precancerous Lesions,” 2013. (Link)
3. JAMA. “p16/Ki-67 as a Biomarker in Cervical Dysplasia,” 2017. DOI:10.1001/jama.2017.0152.
4. ASCCP. “2019 Risk-Based Management Consensus Guidelines,” 2019. (Link)
5. Nature Scientific Reports. “AI in Colposcopy Image Analysis,” 2020. DOI:10.1038/s41598-020-57742-8.
6. Gastroenterology. “RFA vs EMR for Barrett’s HGD,” 2018. DOI:10.1053/j.gastro.2018.05.016.